Azathioprin – Alles Wichtige im Überblick

Azathioprin wird als Immunsuppressivum nicht nur nach Organtransplantationen eingesetzt, sondern auch bei einigen Autoimmunerkrankungen. Wie es genau wirkt und wie es angewendet wird, stellen wir Ihnen in diesem Artikel vor. Zudem zeigen wir Ihnen, welche Nebenwirkungen und Risiken dieser Wirkstoff mit sich bringt.

Azathioprin

Zuletzt aktualisiert am 25. Juni 2019 um 12:20

Was ist Azathioprin und wie wirkt es?

Azathioprin ist ein Immunsuppressivum. Das bedeutet, dass es die Aktivität des Immunsystems herabsetzt. Bei Autoimmunerkrankungen greift das körpereigene Immunsystem nicht nur feindliche Eindringlinge an, sondern auch körpereigenes Gewebe. Dadurch kommt es zu Entzündungsreaktionen und chronischen Erkrankungen.

Zudem hilft der Wirkstoff, nach einer Organtransplantation Abstoßungsreaktionen zu vermeiden, sodass das empfangene Organ seine Funktionen ausführen kann.

Azathioprin beeinträchtigt das Wachstum von Immunzellen und setzt insgesamt die Zahl der Immunzellen herab. Dazu im Detail:

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Diese Wirkungen benötigen einen tiefen Einschnitt in die körperlichen Abläufe und Funktionen. Azathioprin ist ein Prodrug. Das bedeutet, dass es ein kaum aktiver Stoff ist. Erst durch die Verstoffwechselung wird es in seine aktive Form umgewandelt. Nach der Einnahme wird es in der Leber zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, welches in der Krebstherapie oft in Form einer Chemotherapie als Zytostatikum verabreicht wird. Der zytostatische Effekt tritt durch Azathioprin erst ab einer hohen Dosierung auf.

Durch weitere Stoffwechselvorgänge entstehen aus 6-Mercaptopurin ein aktives Metabolit und zwei inaktive Metabolite. Metabolite sind Stoffe, welche aus Zwischenstufen oder Abbauprodukten von Stoffwechselvorgängen entstehen.

Die Metabolite aus der Verstoffwechselung von Azathioprin beeinflussen die Vervielfältigung der DNA und RNA. Das kommt daher, dass 6-Mercaptopurin ein Purin-Analogon ist, welches durch den purinähnlichen Aufbau antimetabolisch auf Adenin und Guanin wirkt. Diese beiden sind 2 der 4 Grundlagen für die DNA und RNA.

Die DNA bezeichnet die Desoxyribonukleinsäure und ist Träger der Erbinformationen. Durch diese Informationen werden Proteine gebildet. Die RNA ist die Ribonukleinsäure. Sie ist in jeder Zelle im Kern und im Zytoplasma enthalten. Sie liefert die Anleitung zur Proteinbildung.

Die Hemmung von Adenin und Guanin bewirkt, dass 6-Mercaptopurin in die DNA und RNA eingebaut wird. Dadurch kommt es zu einer großen Änderung im menschlichen Körper. Durch die veränderten Informationen werden nun die Bildung der Immunzellen und die Differenzierung der Lymphozyten gehemmt.

Zudem verringert sich die Zellteilung der T-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen und B-Lymphozyten. Hierdurch kommt die immunsuppressive Wirkung zustande – die Immunreaktionen gegen den eigenen Körper und eindringenden Erregern werden eingedämmt, weil die Zahl der Immunzellen insgesamt herabgesetzt wird.

Die volle Wirkung von Azathioprin stellt sich erst nach 2 bis 5 Monate regelmäßiger Einnahme ein. Deshalb wird diese Zeit oft mit einem zusätzlichen Immunsuppressivum, wie etwa Cyclosporin, überbrückt bis Azathioprin allein das Immunsystem „in Schach halten“ kann.

Bei welchen Erkrankungen wird Azathioprin eingesetzt?

Durch die Hemmung des Immunsystems wird Azathioprin nach einer Organtransplantation eingesetzt. Auch bei Autoimmunerkrankungen und weiteren chronischen Erkrankungen findet es Verwendung:

Azathioprin ist zudem an der Heilung der Tight Junctions beteiligt, was beim Leaky Gut Syndrom relevant ist.1 Darmzellen sind fest miteinander verbunden, damit es nicht zu Lücken kommt, durch die Darminhalt in den freien Bauchraum gelangen kann. Diese Verbindungen aus Proteinen heißen Tight Junctions.

Beim Leaky Gut Syndrom reißen diese Verbindungen auf, sodass Mikroorganismen (und ihre Bestandteile) aus der Darmflora und Allergene in den Körper gelangen. Häufig ist Gluten eine Ursache dafür. Die Folgen des löchrigen Darms sind unter anderem Allergien, Autoimmunerkrankungen und Entzündungen der Leber oder Bauchspeicheldrüse.

Wie wird Azathioprin angewendet?

Das Immunsuppressivum wird in Tabletten mit 25, 50, 75 oder 100 mg Azathioprin angeboten. Die typischen Handelsnamen sind beispielsweise: Azafalk, Azaimun, Azamedac, Imurel oder Aza-Q.

Je nach Anwendungsgrund unterscheiden sich die empfohlenen Dosierungen. Bei Transplantationen beträgt die Anfangsdosis bis zu 5 mg/kg Körpergewicht. Diese Dosis wird auf etwa 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht reduziert, sobald der Wirkstoff die gewünschte Wirkung erzielt.

Bei anderen Krankheitsbildern beträgt die Anfangsdosis zwischen 1 und 3 mg/kg Körpergewicht. Die Erhöhung der Dosen in kleineren Schritten kann manche Nebenwirkungen verhindern, weshalb die langsame, wöchentliche Steigerung sehr beliebt ist.

Die Filmtabletten sollen unzerkaut und in einem Stück zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. In manchen Fällen ist es nötig, die Tabletten zu halbieren. Dabei sollte der direkte Haut- oder Schleimhautkontakt mit dem Pulver oder der Bruchstelle vermieden werden, da diese zytotoxisch wirken können. Wenn die Tablette unbeschädigt ist, gilt diese Vorsichtsmaßnahme nicht.

1-10 % der Anwender können aufgrund einer genetischen Veränderung den Wirkstoff nur langsam metabolisieren („slow metabolizer„), sodass das Risiko einer Überdosierung erhöht ist. Aus diesem Grund sollte vor der ersten Anwendung das Enzym Thiopurin-Methyltransferase getestet werden. Herrscht ein Mangel oder eine verringerte Aktivität, ist das ein Zeichen dafür, dass Azathioprin in einer geringeren Dosis eingenommen werden sollte.

Bei der Colitis ulcerosa beträgt die Einnahmedauer mindestens 4 Jahre. Kommt es in dieser Zeit nicht zu einem akuten Schub, ist das Risiko für einen erneuten Schub etwa so hoch wie ohne die Azathioprin-Therapie.2 Zur Vermeidung einer Organabstoßung sollte das Immunsystem dauerhaft unterdrückt werden.

Wann sollte Azathioprin nicht angewendet werden?

Patienten mit einem Lesch-Nyhan-Syndrom sollten Azathioprin nicht einnehmen, da hier ein Enzym fehlt, welches dafür sorgt, dass das Medikament keine Wirkung entfaltet. Zudem sollte es nicht bei einer Überempfindlichkeit gegen Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder weiteren Bestandteilen der Tablette eingenommen werden. Liegen schwere Infektionen, Leber- und Knochenmarkfunktionsstörungen, Krebs oder eine Pankreatitis vor, sollte die Einnahme gründlich überprüft werden.

Der Risiko-Nutzen-Faktor sollte zudem sorgfältig bedacht werden, wenn Patientinnen schwanger sind oder ihr Kind stillen. Bei Lupus Erythematodes kann Azathioprin das Risiko für Neugeborenen-Lupus oder Schwangerschaftsrisiken wie Bluthochdruck senken.3

In Kombination mit diesen Medikamenten gelten besondere Vorsichtsmaßnahmen:

  • Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol
  • Mesalazin, Olsalazin und Sulfasalazin
  • ACE-Hemmer, Cotrimoxazo, Cimetidin und Indometacin
  • Zytotoxische und myelosuppressive Medikamente
  • Tubocurarin und Suxamethonium
  • Cumarine
  • Lebendimpfstoffe

Nebenwirkungen von Azathioprin

Mögliche Nebenwirkungen und Häufigkeit in Prozent (9):

  • Pankreatitis (3,3 %)
  • Knochenmarksuppression (2 %)
  • Allergien (2 %)
  • Heptatitis (0,3 %)
  • Infektionen (7,4 %)
  • Neoplasien (3,1 %)

Dadurch, dass Immunsuppressiva wie Azathioprin das Immunsystem unterdrücken, sind einige Nebenwirkungen möglich.

Das Infektionsrisiko gegenüber Bakterien und anderen Krankheitserregern erhöht sich. Dadurch kann es vermehrt zu Infekten kommen. Um das Risiko von Infektionserkrankungen zu minimieren wird empfohlen, vor der Therapie über eine Impfung gegen folgende Erreger nachzudenken. Sprechen Sie diesbezüglich bitte mit Ihrem behandelnden Arzt:

  • Influenza
  • Pneumococcen
  • Hepatitis A, B
  • HPV
  • (sofern möglich) Herpes zoster und Varicella zoster (Lebendimpfungen)
  • Tetanus
  • Pertussis

Auch ein Mangel an roten und weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen kommt häufig vor. Gelegentlich treten Überempfindlichkeits-Reaktionen wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen oder Ausschläge auf.

Bei Patienten mit einer CED kommt es gelegentlich zu einer sogenannten AZA-induzierten akuten Pankreatitis. Zum Ausbruch kommt es am häufigsten, wenn neben der Einnahme geraucht wird.4 Bei der Einnahme nach einer Organtransplantation kann es zu Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Geschwüren oder zu einer Divertikulitis kommen.

Leukopenie, also ein schwerer Mangel an weißen Blutkörperchen, kann auftreten und ist an den Symptomen Husten, Entzündungen im Genitalbereich, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwellung der Lymphknoten und ein generell schlechtes Wohlbefinden zu erkennen.

Wird das Medikament überdosiert, ist die häufigste Nebenwirkung davon die Knochenmarksuppression mit Symptomen wie Fieber, Blutergüssen oder Müdigkeit.

Neoplasien (Zellwucherungen) sind eine ebenso ernst zu nehmende Nebenwirkung, die beachtet werden sollte. Dies entspricht gutartigen Tumoren, die in seltenen Fällen in maligne (bösartige) Tumore übergehen können. Das absolute Risiko für bösartige Tumore ist sehr gering, dennoch müssen Neoplasien auch seitens der Ärzte in Betracht gezogen werden.

Wann sollte die Einnahme abgebrochen werden?

Bei den folgenden Symptomen sollte der Arzt die Einnahme abbrechen:

  • Akute Bauchschmerzen
  • Hautausschläge
  • Kurzatmigkeit
  • Fieberschübe
  • Gastrointestinale Blutungen
  • Muskel- und Gelenkschmerzen
  • Abnehmende physische Gesundheit
  • Chronische Müdigkeit
  • Schwerer Durchfall

Die Risiken bei der Einnahme von Azathioprin

Nicht nur die Abwehr gegen Krankheitserreger wird durch Azathioprin gemildert, sondern auch gegen veränderte körpereigene Zellen. So ist auch das Risiko an Krebserkrankungen zu erkranken, erhöht. Studien zufolge ist dieses Risiko in absoluten Zahlen als sehr gering eingestuft worden.

Der Wirkstoff steht im Verdacht, bei Morbus Crohn Erkrankten ein erhöhtes Leberkrebs-Risiko (hepatozelluläres Karzinom) herbeizuführen.5 Das Risiko Lippenkrebs zu bekommen, steigt mit der erhöhten Dosis Azathioprin.6

Bei den Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, stellten Forscher veränderte Chromosomen fest. Welche Rolle der Wirkstoff dabei spielt, konnte allerdings noch nicht erforscht werden.

Zusammenfassung: Azathioprin Therapie

  • Azathioprin ist ein wichtiger Behandlungsbaustein bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Autoimmunhepatitis
  • Es ist ein effektives Medikament für die Remissionserhaltung
  • Azathioprin ermöglicht häufig eine Reduktion von Steroiden wie Kortison oder Bodenosid
  • Bei Darmerkrankungen ermöglicht es möglicherweise eine Regeneration der Darmbarriere
  • Nebenwirkungen sind möglich, jedoch durch engmaschige Überwachung des Gesundheitszustandes sowie Impfungen (frei von Aluminium) ein geringes Risiko
  • Es kann zu Überempfindlichkeiten sowie („slow metabolizer„) zur Anhäufung des Wirkstoffes kommen, dies muss ebenfalls überwacht werden.
  • Regelmäßige Laboruntersuchungen sind obligatorisch während der Therapie
  • Das Krebsrisiko ist erhöht, in absoluten Zahlen jedoch nicht so dramatisch, wie oftmals behauptet. Das Risiko für Neoplasien (ca. 3 %) ist deutlich höher und muss beachtet werden.
  • Bei Unwohlsein oder Bedenken gegenüber der Einnahme von Azathioprin sprechen Sie bitte mit Ihrem behandelnden Arzt über mögliche Alternativen.
  • Zusammenfassend kann man sagen, dass Azathioprin ein effektives Medikament bei der Behandlung von CED und Autoimmunhepatitis ist, jedoch stärkere Nebenwirkungen aufweist als beispielsweise Mesalazin. Es sollte daher nicht Behandlung erster Wahl sein.
Quellenverzeichnis

Azathioprine in daily practice – Guidance for practical use in gastroenterology and hepatology (2017) Dr. J. Weismüller, Group Practice for Gastroenterology, Koblenz, im Auftrag der Dr. Falk Pharma GmbH

1: Khare V, Krnjic A, Frick A, Gmainer C, Asboth M, Jimenez K, Lang M, Baumgartner M, Evstatiev R, Gasche C. (2019): Mesalamine and azathioprine modulate junctional complexes and restore epithelial barrier function in intestinal inflammation. In: Sci Rep. 2019 Feb 26;9(1):2842. doi: 10.1038/s41598-019-39401-0.

2: Bouhnik Y, Lémann M, Mary JY, Scemama G, Taï R, Matuchansky C, Modigliani R, Rambaud JC.(1996): Long-term follow-up of patients with Crohn’s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. In: Lancet. 1996 Jan 27;347(8996):215-9.

3: Dalal DSPatel KAPatel MA.(2019): Systemic Lupus Erythematosus and Pregnancy: A Brief Review. In: J Obstet Gynaecol India. 2019 Apr;69(2):104-109. doi: 10.1007/s13224-019-01212-8. Epub 2019 Mar 12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30956462

4: Teich N, Mohl W, Bokemeyer B, Bündgens B, Büning J, Miehlke S, Hüppe D, Maaser C, Klugmann T, Kruis W, Siegmund B, Helwig U, Weismüller J, Drabik A, Stallmach A; German IBD Study Group.(2016): Azathioprine-induced Acute Pancreatitis in Patients with Inflammatory Bowel Diseases–A Prospective Study on Incidence and Severity. In: J Crohns Colitis. 2016 Jan;10(1):61-8. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv188. Epub 2015 Oct 13.

5: Heron V, Fortinsky KJ, Spiegle G, Hilzenrat N, Szilagyi A.(2016): Resected Hepatocellular Carcinoma in a Patient with Crohn’s Disease on Azathioprine. In: Case Rep Gastroenterol. 2016 May 19;10(1):50-6. doi: 10.1159/000444012. eCollection 2016 Jan-Apr.

6: Na R, Laaksonen MA, Grulich AE, Meagher NS, McCaughan GW, Keogh AM, Vajdic CM.(2016): High azathioprine dose and lip cancer risk in liver, heart, and lung transplant recipients: A population-based cohort study. In: J Am Acad Dermatol. 2016 Jun;74(6):1144-1152.e6. doi: 10.1016/j.jaad.2015.12.044. Epub 2016 Jan 30.

7: Amboss: Immunsuppressiva: URL: https://www.amboss.com/de/wissen/Immunsuppressiva aufgerufen am 17.4.2019.

8: Ratiopharm GmbH: Azathioprin ratiopharm 25 mg/50 mg URL: https://www.ratiopharm.de/index.php?eID=dumpFile&t=f&f=62886&g=-1&r=1894%2C1894&token=2859dd5f0eb9ff9a95a2db4da81dbbfaef015a45 aufgerufen am 17.4.2019.

9: Ann Intern Med. 1989 Oct 15;111(8):641-9. 6-Mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short- and long-term toxicity. Present DH1, Meltzer SJ, Krumholz MP, Wolke A, Korelitz BI.

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